Caratteristiche e Specifiche di HCl di Sertraline

HCl di Sertraline:

Cloridrato di Sertraline, che è un tipo di antideprimente conosciuto come un inibitore selettivo di re-uptake della serotonina. Questo tipo di medicina si comporta sulle cellule di nervo nel cervello.

Nome chimico: (1S-cis) – 4 (3,4-dichlorophenyl) – cloridrato 1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalenamine

Il cloridrato di Sertraline (HCl) è una droga che è classificata come inibitore selettivo di reuptake della serotonina. La droga aumenta l’azione di serotonina, un prodotto chimico del cervello. È disponibile dalla prescrizione soltanto ed è usata per trattare la depressione, il disordine di panico, il disordine ossessivo, il disordine di ansia sociale, il disordine di sforzo posttraumatico ed il disordine disforico premenstruale. Alcuni medici prescrivono l’HCl di sertraline per trattare la eiaculazione prematura. La droga è disponibile nella forma della soluzione del ridurre in pani, della capsula e del liquido. Gli individui che prendono questa droga dovrebbero essere informati dei relativi effetti secondari potenziali.

Farmacologia

La sertralina è un farmaco ad azione antidepressiva appartenente alla classe terapeutica degli inibitori la recaptazione della serotonina (SSRI); chimicamente è un derivato naftilaminico. E’ indicata nel trattamento della depressione maggiore e nella profilassi delle recidive, nel disturbo ossessivo-compulsivo anche nei pazienti pediatrici (6-17 anni), nel disturbo da panico, da stress post-traumatico, da fobia sociale e nel disturbo disforico premestruale.

La depressione dipende da alterazioni del sistema serotoninergico e/o adrenergico. La serotonina tramite la sostanza reticolare è implicata nella regolazione di fame e sazietà, veglia e sonno, temperatura corporea, comportamento sessuale e aggressività. La somministrazione di farmaci che inibiscono la ricaptazione dei neurotrasmettitori a livello sinaptico determina, sul lungo periodo, una desensibilizzazione dei recettori dovuta ad una diminuzione del numero e della sensibilità degli stessi (meccanismo di down-regulation). Da un punto di vista clinico-terapeutico questo si traduce con l’insorgenza degli effetti antidepressivi.

La sertralina agisce inibendo la ricaptazione neuronale presinaptica della serotonina, incrementando, di conseguenza, i livelli intersinaptici del neurotrasmettitore e prolungandone l’attività a livello dei recettori postsinaptici. Inibisce la ricaptazione neuronale di serotonina (in vitro) con potenza circa 9 volte superiore a fluvoxamina, circa 5 volte superiore a fluoexetina, circa 2 volte superiore a clomipramina (Murdock, McTavish, 1992).

La prolungata stimolazione recettoriale provoca la down-regulation dei recettori serotoninergici (5-HT2) con comparsa dell’attività antidepressiva (la massima attività antidepressiva si manifesta dopo 2-4 settimane dall’inizio del trattamento).

La sertralina possiede attività sulla ricaptazione della dopamina. Questa sua peculiarità lo rende idoneo nel trattamento della distimia (probabilmente causata da alterazioni della via dopaminergica meso-limbica) come alternativa all’amisulpiride (molecola efficace nella distimia, ma gravata da iperprolattinemia dopo 2-3 mesi di terapia) e nella depressione associata al morbo di Parkinson e nella popolazione anziana in generale per la sua azione sugli effetti extrapiramidali.

Dopo la somministrazione di 100 mg, la sertralina migliora la vigilanza e la performance psicometrica; dopo 200-400 mg, migliora la vigilanza ma riduce la performance psicometrica (Murdock, McTavish, 1992).

La sertralina modifica il tracciato elettroencefalografico: dopo 100 mg, aumenta frequenza ed intensità delle onde alfa, aumenta la frequenza e riduce l’intensità delle onde teta. Dopo 200-400 mg, riduce la frequenza delle onde alfa e beta, aumenta la frequenza delle onde teta.

La sertralina migliora le capacità cognitive; riduce il sonno REM (per frequenza e durata).

Possiede attività anoressizzante (animali) riducendo l’assunzione di cibo e inducendo calo ponderale (Nielsen et al., 1992).
La serotonina possiede attività vasocostrittrice e antiaggregante piastrinica. Le piastrine, che non sono capaci di sintetizzare il neurotrasmettitore, lo assorbono dal sangue attraverso una proteina che funge da “trasportatore” di serotonina. All’interno della piastrina la serotonina è accumulata in granuli per essere poi rilasciata nuovamente nel torrente circolatorio quando la piastrina è attivata nel processo di emostasi. L’inibizione del reupake della serotonina indotto dagli SSRI blocca anche il trasportatore di serotonina piastrinico. E’ stato osservato che il trattamento con SSRI aumenta il rischio di sanguinamento uterino, il rischio di sanguinamento associato ad intervento chirurgico ortopedico nei pazienti anziani e il rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore (Movig et al., 2003; van Walraven et al., 2001).

In uno studio di coorte relativo a pazienti trattati da 3 mesi con antidepressivi, il ricovero per sanguinamento gastrointestinale superiore era pari ad un aumento di 3,1 episodi per 1000 trattamenti/anno per i pazienti trattati con antidepressivi che inibivano la ricaptazione della serotonina rispetto a quelli che non la inibivano (Dalton et al., 2003). L’aggiunta di FANS o acido acetilsalicilico aumentava ulteriormente il rischio. Il rischio di sanguinamento inoltre non sembrava dipendere dalla durata della terapia (nessuna differenza dopo 1 mese, 2 o 6 mesi) (Layton et al., 2001).
Nel trattamento del Disturbo Depressivo Maggiore (DDM), la sertralina possiede efficacia simile ad amitriptilina; possiede maggiore attività di dotiepina ed imipramina (Murdock, McTavish, 1992). Rispetto ad amitriptilina, induce minore comparsa di effetti collaterali (28% vs 35%) (Drug Ther. Bull., 1991).

In caso di sindrome maniaco-depressivo, la sertralina possiede maggiore efficacia del placebo nel miglioramento della sintomatologia (56% dei pazienti vs 32%) (Murdock, McTavish, 1992).

Depressione in pazienti con cardiopatia
Nel trattamento della depressione (scala HAM-D a 17 punti: punteggio medio di 19,6) in pazienti con cardiopatia (infarto miocardico o angina instabile nei 30 giorni precedenti), la sertralina non ha modificato la frazione di eiezione ventricolare rispetto al placebo (endpoint primario dello studio), ne la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna e l’intervallo QTc (endpoint secondari). L’SSRI, somministrato alla dose di 50 mg/die per 24 settimane (incrementi fino a 200 mg/die erano possibili dopo la 12esima settimana) è risultato lievemente più efficace nel ridurre la sintomatologia depressiva (endpoint secondario). L’analisi per sottogruppi ha evidenziato i maggiori benefici clinici nei pazienti affetti da depressione ricorrente e nelle forme di depressione più gravi (Glassman et al., 2002).

Disturbo da attacco di panico
Il disturbo da attacchi di panico è stato riconosciuto come entità diagnostica distinta dagli altri disturbi d’ansia nel 1980. Il disturbo da panico può manifestarsi con o senza agarofobia. Presenta elevata morbilità: oltre la metà dei pazienti sviluppa un disturbo di tipo depressivo. E’ caratterizzato dalla presenza di intensa paura o disagio che si accompagna ad una serie di sintomi sia fisici sia psichici che compaiono improvvisamente e raggiungono il loro apice in circa 10 minuti: palpitazioni, cardiopalmo, tachicardia; sudorazioni; tremore; dispnea o sensazione di soffocamento; sensazione di asfissia; dolore o fastidio al petto; nausea o disturbi addominali; sensazione di sbandamento/svenimento; derealizzazione e/o depersonalizzazione; paura di perdere il controllo o di impazzire; paura di morire; parestesie; brividi o vampate di calore.

In un trial clinico in cui i pazienti arruolati sono stati trattati in aperto (8 settimane) con sertralina per il disturbo da attacchi di panico, quindi in doppio cieco vs placebo (8 settimane), l’endpoint principale, rappresentato dall’incidenza di ricadute, non ha evidenziato differenze significative nei due gruppi di trattamento (10,1% vs 13,2% rispettivamente con sertralina e placebo), ma la frequenza del numero di attacchi di panico è risultata significativamente inferiore con il farmaco. La percentuale di pazienti che ha risposto ai criteri di efficacia (punteggio CGI-I – Clinicians Global Impression Improvement – pari a 1 o 2) è stata dell’89,9% vs 74,4% rispettivamente con sertralina e placebo (Kmijima et al., 2005).

In un altro studio, la somministrazione di sertralina alla dose fissa di 20 mg/die è risultata efficace nel ridurre la frequenza degli attacchi del panico, i sintomi di agarofobia e di ansietà anticipatoria (Fisekonc’, Loga-Zec, 2005).

In uno studio di confronto fra SSRI nel trattamento del disturbo da panico con o senza agarofobia, la sertralina e la paroxetina hanno dato esiti sovrapponibili sia per l’endpoint principale (“non inferiorità” tra i due trattamenti, misurata tramite il punteggio PAS – Panic ans Agarophobia Score) sia per quelli secondari (frequenza degli attacchi di panico e punteggio CGI-I – responsività al trattamento definita come punteggio GCI-I </= 2). I pazienti sono stati trattati con dosi di sertralina (50-150 mg/die) o paroxetina (40-60 mg/die) flessibili a seconda della risposta terapeutica per 12 settimane, sono poi andati incontro ad una riduzione del dosaggio per ulteriori 3 settimane. Al termine dello studio i pazienti con CGI-I </= 2 (responder) erano 82% nel gruppo trattato con sertralina e 78% nel gruppo in terapia con paroxetina. La percentuale di abbandono del trattamento per eventi avversi correlati al farmaco è stata del 12% vs 18% con sertralina e paroxetina. Quest’ultima ha determinato un incremento del peso corporeo maggiore od uguale al 7% in una frazione di pazienti decisamente più alta rispetto al competitor (7% vs < 1%). Durante le ultime 3 settimane (riduzione del dosaggio del farmaco), la percentuale di pazienti libera da atacchi di panico è aumentata del 4% con sertralina, mentre è diminuita dell’11% con paroxetina (Bandelow et al., 2004).

Disturbo d’ansia sociale
La sertralina è risultata efficace nel trattamento acuto e a lungo termine del disturbo da ansia sociale o fobia sociale. In pazienti affetti da ansia sociale da oltre 20 anni, la somministrazione di sertralina ha indotto risposta positiva nel 53% dei pazienti contro il 29% nel gruppo placebo. Nei pazienti responsivi al farmaco, l’ulteriore somministrazione per altre 24 settimane, è stata associata al mantenimento della risposta terapeutica nel 96% dei pazienti trattati vs il 64% dei pazienti nel gruppo placebo.

In uno studio clinico che ha confrontato la terapia farmacologica con sertralina (dosi fino a 200 mg/die) e la terapia cognitivo-comportamentale nel trattamento dei disordini d’ansia e di fobia sociale nei bambini, è emerso una sostanziale sovrapposizione fra i due approcci, mentre il trattamento combinato – terapia farmacologica più terapia cognitivo-comportamentale – ha determinato i maggiori benefici clinici. I pazienti coinvolti nello studio, durato 12 settimane, sono stati 488 con un’età compresa fra 7 e 17 anni. La percentuale di pazienti che ha mostrato un miglioramento evidente o molto evidente secondo la scala CGI-I (Clinicians Global Impression-Improvement) è stata pari a 80,7% vs 59,7% vs 54,9% vs 23,7% rispettivamente per i bambini trattati con sertralina più terapia cognitivo-comportamentale, ragazzi trattati solo con la terapia cognitivo-comportamentale, ragazzi trattati solo con sertralina e placebo. I benefici terapeutici sono stati più rapidi con sertralina rispetto alla terapia cognitivo-comportamentale, ma con quest’ultima è stata registrata una minor incidenza di insonnia, fatigue, sedazione e agitazione. L’incidenza di ideazione di suicidio/omicidio non è risultata maggiore con il farmaco rispetto al placebo e non ci sono stati tentativi di suicidio (Walkup et al., 2008).

Disturbo disforico premestruale
La sertralina ha evidenziato efficacia terapeutica superiore a placebo nel trattamento del disturbo disforico premestruale (DDPM) sia nel migliorare i sintomi emozionali (umore depresso, sensazione di inadeguatezza) sia i sintomi comportamentali (rabbia, irritabilità, conflitti interpersonali). I benefici clinici sono stati osservati sia con la somministrazione circoscritta al periodo premestruale sia con la somministrazione estesa a tutto il ciclo mestruale. Le pazienti che hanno ricevuto il farmaco in modo continuativo hanno visto attenuarsi la tensione mammaria, la cefalea e l’edema. I sintomi correlati al disturbo disforico premestruale sono presenti in genere nell’ultima settimana della fase luteinica, tendono ad attenuarsi nei primi giorni della fase follicolare e scompaiono nella settimana successiva alla mestruazione.

In uno studio clinico in doppio cieco, la somministrazione di sertralina (50-150 mg/die, dosaggio individualizzato) è risultata più efficace del placebo nel ridurre i punteggi giornalieri totali relativi a tutti i sintomi di DDPM (endpoint principale (32% vs 11%). La risposta al trattamento è stata pari al 62% vs 34% rispettivamente con la sertralina e il placebo (Yonkers et al., 1997). In genere i benefici clinici associati alla terapia con SSRI si manifestano nell’arco delle prime 3 settimane di trattamento, ma la ricaduta è abbastanza precoce, entro 1-2 cicli dopo la sospensione del farmaco.

La terapia con SSRI può indurre effetti collaterali, che nei trial clinici hanno portato all’interruzione precoce del trattamento una percentuale di pazienti 2,5 volte maggior rispetto al placebo. Gli effetti avversi più frequenti hanno compreso (10-20% delle pazienti) nausea, insonnia, affaticamento, xerostomia, giramenti di testa; (fino al 10%) sudorazione, ridotta capacità di concentrazione e disfunzioni sessuali. Queste ultime (diminuzione della libido, anorgasmia) tendono a persistere per tutta la durata della terapia farmacologica.

Tossicità

Sovradosaggio: in caso di sovradosaggio i sintomi includono sonnolenza, disturbi gastrointestinali, tachicardia, tremore, agitazione e capogiri, più raramente coma. In letteratura è riportato un episodio di morte per asma associato ad overdose di sertralina (900 mg). Dai dati di laboratorio, la concentrazione sierica di sertralina risultava pari a 620 ng/ml (range terapeutico: 30-200 ng/ml) e la concentrazione del metabolita desmetilsertralina pari a 326 ng/ml (Carson et al., 2000). La sertralina è stata associata a prolungamento dell’intervallo QT in caso di assunzione volontaria di dosi eccessive dello stesso SSRI (2250 mg) più diazepam (200 mg) più temazepam (400 mg) (Boer et al., 2005). In caso di sovradosaggio, effettuare lavanda gastrica oppure somministrare carbone attivo (50 g in 12 ore). Mantenere la pervietà delle vie aeree e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione, l’attività cardiaca e i segni vitali. L’induzione dell’emesi non è rccomandata. Poiché la sertralina possiede un’ampio volume di distribuzione, la diuresi forzata, la dialisi o l’emoperfusione non si ritiene possano essere di beneficio.

Avvertenze

Interruzione del trattamento/sindrome da astinenza: la sospensione del trattamento con sertralina deve avvenire gradualmente per ridurre il rischio di sindrome da astinenza (nausea, capogiri, cefalea, vomito, dolori muscolari, acatisia, disturbi del sonno). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi di astinenza si risolvono in 2-3 settimane, ma in un numero limitato di pazienti si sono protratti per un periodo maggiore (2-3 mesi). I sintomi da astinenza si possono verificare, oltre che al termine del trattamento, alla variazione del dosaggio, al passaggio da un antidepressivo ad un altro oppure quando la dose non viene assunta. Non interrompere mai bruscamente la terapia con sertralina quando compaiono i sintomi d’astinenza. Nel data base francese delle segnalazioni spontanee per le ADR, dall’introduzione in commercio dei vari SSRI fino al 2000, è emerso che la sertralina è stata quella meno segnalata (1 segnalazione) per la sindrome da astinenza (la più segnalata è stata la paroxetina, 29 segnalazione) (Trenque et al., 2002).

Dose massima: non superare la dose di 200 mg/die.

Durata del trattamento: i pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente ad assicurare la remissione completa dei sintomi. Nei trial clinici l’efficacia terapeutica della sertralina è stata dimostrata per periodi di tempo di un anno in caso di disturbo depressivo maggiore, diaturbo ossessivo-compulsivo e disturbo da panico; fino a 28 settimane in caso di disturbo da stress post traumatico; fino a 3 cicli per il disturbo disforico premestruale. Si raccomanda pertanto per trattamenti prolungati di rivalutare periodicamente la terapia farmacologica.

Pazienti pediatrici: la sertralina è indicata nei pazienti di età inferiore ai 18 anni per il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo. La prescrizione del farmaco deve essere associata ad una diagnosi confermata da uno specialista in neuropsichiatria infantile o da struttura sanitaria con competenze di neuropsichiatria infantile. Nei pazienti pediatrici possono verificarsi disturbi del comportamento (agitazione, aggressività) soprattutto in concomitanza di variazioni del dosaggio. Nel caso, aumentare l’intervallo di tempo fra un incremento della dose e quello successivo. Nei bambini più piccoli (6-12 anni) trattati per periodi prolungati con sertralina può verificarsi perdita di peso: monitorare quindi i parametri di crescita.

Suicidio/ideazione di suicidio in pazienti pediatrici: gli SSRI non sono registrati per il trattamento della depressione nei pazienti pediatrici. Per sertralina, paroxetina e venlafaxina non ci sono prove di efficacia nel trattamento della depressione nei bambini. L’uso degli SSRI, in questa classe di pazienti, è stata associata ad un aumento di comportamento suicida (ideazione di suicidio, tentativo di suicidio, autolesionismo) rispetto al placebo (in particolare per paroxetina e venlafaxina; per la fluvoxamina i dati di letteratura sono scarsi). La depressione è una patologia rara nel bambino (prevalenza 0,5%), aumenta nell’adolescenza (prevalenza 3%) ed è associata ad un rischio suicidario importante (Expertise Collective Inserm, 2003).

Suicidio/ideazione di suicidio in pazienti adulti: poiché l’ideazione di suicidio è una componente insita nel disturbo depressivo maggiore e in altre forme patologiche di disturbi del comportamento, il rischio di suicidio rimane alto fino a quando non sono evidenti segni di miglioramento connessi con la terapia farmacologica. E’ importante quindi monitorare segni e sintomi riconducibili all’ideazione di suicidio, in particolare nelle prime settimane di terapia, quando ancora non è stato raggiunto un controllo ottimale della patologia, e ogni qualvolta viene modificato il dosaggio del farmaco. Da una metanalisi condotta dalla GSK in pazienti adulti l’incidenza di comportamenti suicidatari sembrerebbe più frequente, rispetto a placebo, nell’intervallo di età compreso fra 18 e 30 anni. Nessuna differenza è stata riscontrata quando il confronto è stato fatto fra SSRI e antidepressivi tricilici.

Sindrome serotoninergica: tutti gli SSRI possono causare sindrome serotoninergica, evento avverso raro ma potenzialmente pericoloso per la vita. L’associazione con farmaci ad attività serotoninergica aumenta il rischio di manifestare questa sindrome i cui sintomi possono comprendere: alterato stato mentale, febbre, agitazione, tremori, mioclono, iperreflessia, atassia, incordinazione, diaforesi, brividi e sintomi gastrointestinali. Raramente sono stati anche osservati aumento del conteggio dei globuli bianchi, della creatinfosfochinasi, delle transaminasi epatiche o diminuzione del bicarbonato sierico, coagulazione intravascolare disseminata, mioglobinemia e insufficienza renale. Le manifestazioni cliniche non correlano con la concentrazione ematica di serotonina perché quello che conta è la sua concentrazione a livello della terminazione nervosa. Il trattamento della sindrome serotoninergica prevede sedazione, raffreddamento esterno, somministrazione di farmaci antiepilettici e antipertensivi.

Schizofrenia: i sintomi psicotici possono aggravarsi nei pazienti schizofrenici.

Farmaci con attività serotoninergica (destrometorfano, tramadolo, meperidina, venlafaxina, trazodone, nefazodone, paracetamolo, dossilamina, pseudoefedrina, linezolide, triptofano, ossitriptano, risperidone): in associazione a sertralina aumenta il rischio di sindrome serotoninergica. Con triptofano e sertralina si possono manifestare agitazione e nausea. Destrometorfano, tramadolo e meperidina inibiscono la ricaptazione della serotonina.

MAO-inibitori: lasciar intercorrere almeno 14 giorni fra la fine del trattamento con MAO-inibitori e l’inizio di quello con sertralina e almeno una settimana fra la fine della terapia con sertralina e l’inizio di quella con MAO-inibitori (2 settimane nel caso di selegilina). Il rischio di sindrome serotoninergica è più elevato in caso di MAO-inibitori non selettivi o selettivi per la forma A dell’enzima monoaminoossidasi (moclobemide).

Antipsicotici atipici: l’ipertensione indotta da antipsicotici atipici è un evento avverso noto. In associazione a SSRI il rischio aumenta probabilmente per inibizione farmacometabolica degli SSRI sugli antipsicotici. Poiché l’esordio dell’ipertensione è precoce, monitorare attentamente i valori pressori soprattutto nelle prime fasi dell’associazione terapeutica.

Barbiturici: la co-somministrazione di SSRI e barbiturici potrebbe comportare un abbassamento della soglia convulsiva. Possibile antagonismo dell’effetto anticonvulsivante.

Litio: in associazione a SSRI si può manifestare tossicità da litio.

Sibutramina: la co-somministrazione con SSRI non è raccomandata.

Pimozide, tioridazina: l’associazione con SSRI è controindicata (rischio di gravi aritmie ventricolari, fra cui “torsione di punta”).

Neurolettici: la co-somministrazione con SSRI richiede cautela perché può favorire la comparsa di sindrome maligna da neurolettici.

Depressione e cardiopatia: sulla base degli studi clinici disponibili, gli SSRI risultano possedere minimi effetti avversi cardiaci e rappresentano quindi un’opzione terapeutica valida nel trattamento della depressione nei pazienti cardiopatici. In questi pazienti un rischio indiretto dovuto all’uso di SSRI potrebbe derivare dall’iponatriemia associata a questa classe di antidepressivi. Fra gli SSRI, il NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) raccomana l’uso della sertralina (NICE, 2007).

Prolungamento dell’intervallo QTc: poiché la sertralina può potenzialmente prolungare l’intervallo QTc, si raccomanda cautela in caso di pazienti con prolungamento congenito dell’intervallo QTc oppure in caso di associazioni farmacologiche con farmaci noti per prolungare l’intervallo QTc.

Diabete: nei pazienti con diabete la somministrazione di un SSRI, inclusa sertralina, può influenzare il controllo glicemico. L’aumento del tono serotoninergico indotto dall’antidepressivo, infatti, sembrerebbe aumentare la secrezione e la sensibilità all’insulina (Gulseren et al., 2005). Il letteratura è riportato un caso di un paziente diabetico (diabete di tipo 2), trattato con la sola dieta, andato incontro ad uno scompenso glicemico dopo assunzione di sertralina. Il dosaggio dei farmaci antidiabetici, ipoglicemizzanti orali e insulina, potrebbe richiedere quindi un aggiustamento (Sansone, Sansone, 2003).

Mania/ipomania: la sertralina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di mania. Sono stati infatti riferiti psicosi e viraggio del tono dell’umore verso una fase maniacale, che ha richiesto la sospensione del farmaco, in pazienti trattati per la depressione con disturbo bipolare.

Epilessia/convulsioni: la sertralina deve essere impiegata con cautela in caso di pazienti epilettici con epatite controllata. Sospendere il farmaco se compaiono convulsioni.

Iponatremia: gli SSRI possono indurre iponatremia (valore medio di 120 mmoli/L) con un aumento del rischio di 3,5 volte (Kirby et al., 2002). Nella maggior parte dei pazienti questo effetto avverso si manifesta durante il primo mese di terapia; il rischio è maggiore nelle donne anziane e nei pazienti in terapia con diuretici. L’iponatremia si manifesta con confusione, convulsioni, senso di fatica, delirio, sincope, sonnolenza, agitazione, vertigini, allucinazioni; più raramente con aggressività, disturbi della personalità e depersonalizzazione. La comparsa quindi di sintomi neuropsichiatrici durante il primo mese di trattamento deve suggerire la misurazione degli elettroliti sierici.

Sindrome da inappropriata secrezione di ADH: monitorare natremia ed uremia al basale e dopo 2 settimane dall’inizio del trattamento con SSRI ed eseguire ulteriori controlli qualora i pazienti manifestino sintomi come debolezza, letargia, cefalea, anoressia, confusione, stipsi ed aumento di peso.

Terapia elettroconvulsivante: sono disponibili dati limitati relativi alla somministrazione di sertralina in associazione alla terapia elettroconvulsivante, pertanto si raccomanda cautela.

Glaucoma ad angolo chiuso: poiché la sertralina può indurre midriasi, il suo impiego in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso richiede cautela.

Sedazione: cautela in caso di attività che richiedono attenzione costante perché la sertralina può indurre sonnolenza.

Diaforesi: la diaforesi o eccessiva sudorazione è un evento avverso comune con i farmaci antidepressivi. La terapia consiste nel ridurre il dosaggio dell’antidepressivo o nell’interrompere la terapia. Nel caso questo non sia possibile, la somministrazione di uno dei seguenti farmaci è stata associata a beneficio clinico: benztropina (anticolinergico), ciproeptadina (antagonista di acetilcolina, serotonina istamina), labetalolo (beta agonista) oppure clonidina (diaforesi di origine ipotalamica).

FANS: poiché sia gli SSRI sia i FANS, incluso acido acetilsalicilico, sono associati ad un aumento del rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, l’eventuale associazione farmacologica richiede cautela. Nel caso non fosse possibile evitare l’associazione farmacologica preferire un antidepressivo a bassa inibizione del reuptake della serotonina, soprattutto nei soggetti a maggior rischio. In questi pazienti (età > 65 anni, anamnesi positiva per ulcera peptica o per sanguinamento gastrointestinale, pazienti defedati, pazienti in terapia con anticoagulanti o corticosteroidi) valutare la possibilità di ricorrere ad un trattamento gastroprotettivo.

Pazienti epatopatici: la sertralina è metabolizzata dal fegato, pertanto una ridotta funzionalità dell’organo potrebbe alterare alcuni parametri del profilo farmacocinetico, in particolare l’esposizione sistemica del farmaco. In uno studio a dosi ripetute, in pazienti con cirrosi epatica lieve e non progressiva, l’AUC e il picco plasmatico sono aumentati di circa 3 volte rispetto agli stessi parametri osservati nei volontari sani ed è stato riscontrato anche un prolungamento dell’emivita. In questa classe di pazienti si raccomanda quindi di adottare dosaggi inferiori e meno frequenti. La sertralina è controindicata nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti nefropatici: poiché la quantità di farmaco escreta tal quale nelle urine è minima (< 0,2%), non ci si aspetta che un eventuale insufficienza renale possa alterare in modo clinicamente significativo il profilo farmacocinetico della sertralina. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr: 30-60 ml/min) e grave (CLcr: 10-30 ml/min), l’AUC e il picco plasmatico non hanno subito variazioni apprezzabili rispetto ai valori osservati nei pazienti con funzionalità renale nella norma.

Gravidanza: valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare sertralina in donne in gravidanza. La depressione può arrivare a colpire fino al 20% delle donne in stato di gravidanza ed è stata associata a ritardo di crescita uterina e a basso peso alla nascita. La depressione materna non trattata può inoltre alterare il rapporto madre-neonato (scarsa capacità genitoriale). Sebbene gli studi clinici relativi all’impiego degli SSRI (intesi come classe terapeutica) abbiano evidenziato un basso rischio di anomalie congenite, l’analisi dei singoli farmaci ha evidenziato per la sertralina un correlazione con difetti cardiaci settali e omfalocele (Louik et al., 2007). L’esposizione agli SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza può provocare nel neonato la comparsa della sindrome da astinenza da SSRI e ipertensione polmonare persistente (Malm et al., 2005; Chambers et al., 2006). I sintomi più frequenti relativi alla sindrome da astinenza includono: agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperriflessia, sonnolenza, problemi nella suzione, pianto persistente. Più raramente si sono manifestati ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. L’ipertensione polmonare persistente è una grave patologia che richiede terapia intensiva e che può indurre anomalie dello sviluppo neurologico e morte. L’incidenza è pari a 1/100 neonati esposti a SSRI nella seconda metà della gravidanza rispetto ad una incidenza di 1/1000 nati vivi nella popolazione generale. Probabilmente questa patologia è correlata ad effetti della serotonina sullo sviluppo cardiovascolare (Mills, 2006). Il passaggio transplacentare degli SSRI può provocare emorragie nel neonato (Serebruany, 2006). Non sono noti gli effetti dovuti all’esposizione in gravidanza agli SSRI sullo sviluppo neurocomportamentale dei bambini. Nelle donne in gravidanza in terapia con SSRI si raccomanda un monitoraggio ecografico fetale alla 20esima settimana per evidenziare eventuali malformazioni fetali e il monitoraggio di segni e/o sintomi riconducibili a tossicità neontale (distress respiratorio, ittero, convulsioni, PPHN).

Allattamento: la sertralina è escreta in minima quantità nel latte materno, ma l’eventuale passaggio nel bambino allattato al seno non è stato associato a effetti tossici neonatali (Stone et al., 1997; Weissman et al., 2004). La sertralina, insieme alla paroxetina, rappresenta fra gli SSRI il farmaco di prima linea nel trattamento della depressione in gravidanza.

Concentrato per soluzione orale di sertralina: il concentrato per soluzione orale di sertralina contiene etanolo (12%), glicerolo e butilidrossitoluene. Il contenuto di etanolo deve essere preso in considerazione nel caso di somministrazione a pazienti con patologia epatica, alcolisti, epilettici, pazienti con trauma cerebrale o patologia cerebrale, pazienti pediatrici. Il glicerolo a dosaggi elevati può provocare cefalea, dolore addominale e diarrea. Il butilidrossitoluene può causare irritazione agli occhi, alla

Sindrome serotoninergica: la sertralina può indurre sindrome serotoninergica, caratterizzata da modificazioni cognitivo-comportamentali, disfunzioni anatomiche e neuromuscolari, causate da un’eccessiva attività serotoninergica centrale. Le condizioni che comportano un incremento dei livelli di serotonina comprendono:
1) somministrazione di un eccesso di precursori della serotonina (triptofano);
2) impiego di sostanze che favoriscono il rilascio di serotonina (ecstasy, cocaina, amfetamine);
3) impiego di farmaci che inibiscono il metabolismo della serotonina (IMAO);
4) sovradosaggio di SSRI;
5) associazioni farmacologiche (sertralina con risperidone, desipramina, venlafaxina, moclobemide, destrometorfano, linezolid);
6) vie di attivazioni alternative (bromocriptina, tramite attivazione del sistema dopaminergico).
Il trattamento della sindrome serotoninergica prevede la sospensione del/dei farmaci che possono aver scatenato la sindrome stessa, la sedazione, il raffreddamento esterno, la somministrazione di farmaci antiepilettici e antipertensivi, la somministrazione di beta-bloccanti (propranololo) nei casi di sindrome serotoninergica severa. Il tasso di decessi segnalato in letteratura varia dal 2-3% al 12% (Mason et al., 2000; Mills, 1997). Esiti positivi nel trattamento della sindrome serotoninergica sono stati riportati con ciproeptadina (antistaminico con attività antagonista sui recettori 5-HT1A e 5-HT2), metisergide (antagonista specifico del recettore 5-HT), clorpromazina (attività antagonista sui recettori 5-HT1a, 5-HT2 e D2); esiti alternanti (successo e fallimento terapeutico) sono stati riportati per le benzodiazepine, il dantrolene e gli antagonisti della dopamina (bromocriptina e aloperidolo non sono raccomandati perché associati ad un peggioramento della sindrome serotoninergica). Gli SSRI sono responsabili della sindrome serotoninergica con una frequenza superiore (33,5%) a quella di tutte le altre classi di antidepressivi. Tra gli SSRI i farmaci più frequentemente correlati alla sindrome sono fluoxetina, sertralina e paroxetina. L’associazione farmacologica che determina le forme più gravi di sindrome serotoninergica è quella fra MAO-inibitori e SSRI: in questo caso infatti le concentrazioni di serotonina a livello cerebrale aumentano notevolmente perché viene bloccata sia la ricaptazione del neurotrasmettitore sia la sua degradazione.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più frequenti associati all’uso di SSRI nelle prime fasi della terapia comprendono nausea, cefalea, diarrea, irritabilità, insonnia, astenia. Questi effetti, dose-dipendenti, tendono a regredire nel giro di qualche settimana. Nei trattamenti a lungo termine, l’evento avverso più comune è rappresentato dalla disfunzione sessuale (riduzione della libido, eiaculazione tardiva, anorgasmia). L’irriquietezza e l’insonnia che caratterizzano la prima fase del trattamento possono essere trattate con la somministrazione di benzodiazepine.

Gli SSRI sono gravati da una minor incidenza di effetti anticolinergici (xerostomia, costipazione) rispetto agli antidepressivi triciclici.

Nei pazienti pediatrici e negli adolescenti la somministrazione di SSRI è risultata associata ad una percentuale significativamente più elevata di ADR rispetto al placebo, gli effetti avversi inoltre sono risultati più frequentemente “gravi”. Secondo alcuni autori il beneficio clinico associato all’impiego di SSRI nei bambini non supererebbe il rischio di gravi effetti avversi (Jureidini et al., 2004). In alcuni studi clinici, la frazione di pazienti pediatrici che ha interrotto il trattamento per ADR è risultata statisticamente più elevata rispetto al placebo (9% vs 3%) (Wagner et al., 2003). Nei trial clinici gli effetti collaterali con un’incidenza >/= 2% e almeno doppia rispetto al gruppo placebo sono stati: diminuzione dell’appetito, tremore, sudorazione, ipercinesia, atteggiamento ostile, agitazione, labilità emotiva, incluso pianto, fluttuazioni dell’umore, autolesionismo, ideazioni suicidarie, queste ultime soprattutto in pazienti con depressione maggiore.

La sospensione degli SSRI, soprattutto se condotta in modo non graduale, può essere associata a sindrome da astinenza caratterizzata da sintomatologia gastrointestinale (nausea, vomito, disturbi della motilità intestinale), neurologica (parestesia, sensazione di instabilità, vertigini, cafalea, tremori, distonie, sensazione di diminuzione della forza, dolori muscolari) e psichica (ansia, disturbi del sonno, aggressività e irritabilità, tristezza, istabilità umorale, stanchezza, vampate di calore). La comparsa di tali effetti è frequente nei primi 10 giorni dalla sospensione (disturbi del sonno, disturbi sensoriali e vertigini hanno un’incidenza del 7%), ma nella maggior parte dei pazienti tali eventi si presentano lievi/moderati e autolimitantesi. L’SSRI associato all’incidenza più elevata di sindrome da astinenza è la paroxetina.

Apparato respiratorio: rinite, faringite, sbadigli; (non comuni) infezioni delle alte vie respiratorie, dispnea, epistassi; (raro) otite media, laringospasmo, iper/ipoventilazione, disfonia, singhiozzi.

Cardiovascolari: palpitazioni, vampate di calore; tachicardia, infarto miocardico, bradicrdia, ipotensione posturale, eritromelalgia. La sertralina rientra nei farmaci potenzialmente a rischio di prolungare l’intervallo QTc (www.torsades.org).
La sertralina è stata associata a comparsa di eritromelalgia nel trattamento della sindrome di Raynaud. Sia l’eritromelgia sia la sindrome di Raynaud sono acrosindromi vascolari. La fisiopatologia di entrambi i disturbi non è nota, ma probabilmente è coinvolta la serotonina che può causare vasocostrizione o vasodilatazione a seconda del vaso coinvolto e dell’integrità dell’endotelio. L’eritromialgia è stata osservata dopo somministrazione di sertralina alla dose di 50 mg/die (Rey et al., 2003).
Il prolungamento dell’intervallo QTc è associato a gravi aritmie ventricolari, inclusa torsione di punta (TdP). Il rischio è aumentato in caso di associazioni fra farmaci che hanno entrambi la capacità di modificare l’intervallo QT oppure in pazienti con prolungamento congenito dell’intervallo QT.

Centrali: (molto comuni >/= 10%) cefalea (21%), insonnia (19%), vertigini (11%), sonnolenza (13%); (comuni: >/= 1%, >10%) tremori, agitazione, senso di fatica, atassia, difficoltà di concentrazione, irritabilità, diaforesi, incubi, parestesia, depressione, ansia, ipertonia, tinnito; (non comuni: >/=0,1%, < 1%) allucinazioni, convulsioni, mania, distonia, dolore all’orecchio, contrazioni muscolari involontarie, atassia, ipercinesia, amnesia, ipoestesia, disturbi del liguaggio, capogiri posturali, emicrania; (rari/molto rari) sindrome serotoninergica, comportamento suicidario, coma discinesia, iperestesia, aggressione, paranoia, sonnambulismo.
La diaforesi o eccessiva sudorazione è un evento comune con i farmaci antidepressivi. I meccanismo proposti coinvolgono: attivazione del sistema nervoso simpatico, attivazione dell’ipotalamo, alterazione del bilancio tra i sistemi recettoriali alfa e beta adrenergici. L’incidenza di diaforesi nei pazienti trattati con sertralina è compresa fra il 5% e l’8%.

Dermatologici: rash cutanei; (non comuni: >/=0,1, <1%) edema periorbitale, porpora, alopecia (associazione statisticamente significativa), sudori freddi, xerodermia, orticaria; (rari/molto rari: < 0,01%) dermatite, dermatite bollosa, rash follicolare, alterazione della struttura dei capelli, alterazione dell’odore della pelle; (segnalazioni sporadiche) sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica.
Poiché la serotonina viene trasformata in melatonina a livello cutaneo e quest’ultima è coinvolta nel ciclo di crescita dei capelli, la somministrazione di sertralina potrebbe modificare l’omeostasi serotoninergica a livello del cuoio capelluto con un effetto negativo sul capello. Fra i diversi SSRI, la sertralina e il citalopram sono risultate le molecole più segnalate per alopecia.

Ematici: (rari/molto rari: <0,01%) linfoadenopatia, leucopenia, trombocitopenia.

Endocrini e apparato riproduttivo: (molto comuni: >/= 10%) mancata eiaculazione; (comuni: >/= 1%, < 10%) disfunzioni sessuali, disfunzione erettile, riduzione della libido (3%); (non comuni: >/= 0,001%, < 1%) emorragia vaginale, disfunzione sessuale femminile; (rari/molto rari: >/= 0,0001%) menorragia, vulvovaginite atrofica, balanopostite, secrezione genitale, priapismo, galattorrea, dismenorrea, impotenza, ginecomastia.
L’incidenza delle disfunzioni sessuali è dose-dipendente.

Epatici: (raro: >/= 0,01%) alterazione della funzionalità epatica, incremento degli enzimi epatici, disturbi alla colecisti, epatite, danno epatocellulare, iperbilirubinemia, ittero.

Gastrointestinali: (molto comuni: >/= 10%) nausea (24%), diarrea (18%), xerostomia (fino al 15% dei pazienti); (comuni: > 1% < 10%) disgeusia, costipazione, dolore addominale, vomito, dispepsia, flatulenza; (non comuni) anoressia, esofagite, disfagia, emorroidi, ipersecrezione salivare, disturbi alla lingua, eruttazione; (raro/molto raro) melena, amatochezia, stomatite, ulcerazione della lingua, disturbi ai denti, glossite, ulcerazione della bocca, sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, diverticolite, gastroenterite.
La somministrazione degli SSRI è associata a sintomi gastrointestinali (nausea e diarrea) in virtù della presenza di serotonina nel sistema nervoso enterico. Circa il 95% della serotonina presente nell’organismo è rilasciata dalla cellule enterocromaffini intestinali che rispondono agli stimoli del lume intestinale di pressione, acidità e sostanze chimiche. La serotonina agisce nell’intestino promuovendo la peristalsi e la secrezione per stimolazione dei nervi sensitivi intrinseci (recettori 5-HT1P); induce nausea, vomito e crampi per stimolazione dei nervi sensitivi estrinseci (recettori 5-HT3). A livello locale, l’azione della serotonina viene inattivata per captazione da parte delle cellule del rivestimento intestinale per mezzo di una proteina che funge da trasportatore di serotonina (Sert). Con la somministrazione continuativa di SSRI si verifica una sorta di desensibilizzazione dei recettori serotoninergici sottoposti ad un stimolazione prolungata dovuta alla serotonina continuamente presente (inibizione del trasportatore di serotonina). La desensibilizzazione a livello intestinale provoca il passaggio da una condizione di diarrea (stimolazione eccessiva della peristalsi) a quella opposta di costipazione (blocco della peristalsi).
Gli SSRI sono stati associati a emorragia del tratto superiore gastrointestinale. E’ stato osservato che il rischio di sanguinamento aumenta di circa un fattore 3 ed è simile per tutti gli SSRI (effetto di classe). Il rischio relativo aggiustato per sanguinamento gastrointestinale superiore per sertralina è risultato pari a 3,9 (fluoxetina, 2,5 – paroxetina, 4,3 – trazodone, 8,6) (de Abajo et al., 1999).

Metabolici: iponatriamia, sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico; ipokaliemia (segnalazioni sporadiche), ipercolesterolemia, ipoglicemia.
Quest’ultima è risultata più frequente nei pazienti anziani con età > 70 anni, in terapia con diuretici o disidratati. Il periodo di insorgenza varia da 3 giorni a 4 mesi dall’inizio della terapia. Elementi predittivi per lo sviluppo di iponatremia comprendono una bassa concentrazione di sodio plasmatico al basale (< 138 mEq/L) e un basso indice di massa corporea.

Muscoloscheletrici: mialgia; (non comuni: >/= 0,1%, <1% ) osteoartrite, debolezza muscolare, dolore alla schiena, contrazioni muscolari; (rari/molto rari: </= 0,01%) disturbi alle ossa, artralgia, crampi muscolai.

Oftalmici: (comuni: >/= 1%, <10%) disturbi della vista; (rari/molto rari: </= 0,01%) alterazione della vista, ipertensione oculare, glaucoma, scotoma, diplopia, fotofobia, ifema, midriasi, lacrimazione anomala.

Renali: (non comuni: > 0,1% < 1%) ritenzione urinaria, poliuria, pollachiuria, disturbi della minzione; (rari/molto rari) oliguria, incontinenza urinaria.
Il rischio di incontinenza urinaria associato a SSRI è quasi doppio rispetto ai pazienti che non assumono questo tipo di farmaco; fra gli SSRI la sertralina è quella a cui è associato il rischio maggiore.

Sistemici: (molto comuni: >/= 10%) affaticamento; (comuni: >/=1%, < 10%) dolore al torace, diminuzione dell’appetito; (non comuni: >/= 0,1%, <1%) malessere, brividi, piressia, astenia, sete, calo ponderale, aumento ponderale; (rari/molto rari: >/= 0,01%) ipersensibilità (rash cutaneo, orticaria, angioedema, anafilassi, fotosensibilità, vasculiti fino a gravi reazioni sistemiche), edema del viso, pancreatite, ernia, fibrosi sito di iniezione, disturbi dell’andatura, edema periferico.

Sertralina - Formula di struttura